Діти майбутнього: Навіщо редагувати гени і відбирати ембріони
Деякий час назад світ вразила новина про те, що китайським вченим вперше вдалося виправити мутацію в гені людського ембріона - просто кажучи, відредагувати його. Багато захвилювалися: можливість такої технології відразу малює страшну картину генетичної дискримінації, розшарування суспільства і в гіршому випадку "Гаттаки". Вчені, проте, переслідують просту мету - лікування спадкових захворювань. Цю технологію ще будуть перевіряти в найближчі роки, а може бути, і десятиліття, але в світі вже є способи боротися з генетичними захворюваннями. Ми поговорили з кандидатом біологічних наук, завідуючої лабораторією ДНК-діагностики ІСКЧ Катериною Помаранчевої про те, навіщо відбирати ембріони, чому безпліддя стигматизованих і чи варто боятися, що скоро всі будуть робити дітей на замовлення.
Навіщо потрібно робити аналіз на генетичні мутації?
У Росії ситуація з генетичною діагностикою така, якою була в іншому просунутому світі п'ятдесят років тому: люди дізнавалися, що у них є високий ризик спадкового захворювання, тому що у них народжувався хвора дитина. У XXI столітті це, безумовно, не є правильним способом дізнаватися про генетичні ризики. Технології дозволяють дізнаватися про них заздалегідь за допомогою скринінгу і підтверджує його діагностики. Всім, хто хоче дітей, бажано робити аналіз на клінічно значущі мутації. У кожної людини, за сучасними оцінками, обов'язково є 15-20 мутацій з тих, що призводять до тяжких спадкових захворювань. Якщо такі мутації будуть знайдені, то далі постає вибір: преімплантаціона діагностика або пренатальна (вже під час вагітності), іноді - використання донорської сперми або яйцеклітин. Зміна партнера формально, до речі, теж є способом не допустити народження хворої дитини в такій ситуації, але, на щастя, так вже ніхто не робить.
Тут працює просте правило: краще перевірити хоч як-небудь, чому не перевірити взагалі. За зовсім невеликі гроші, наприклад, можна зробити найпростіше кариотипирование, коли дивляться хромосоми. Це генетичний метод, який існує дуже давно, ще з початку XX століття. При хромосомних перебудовах часто буває звичне невиношування, безпліддя, народження хворих дітей.
Є тестування на окремі, але дуже значимі мутації, наприклад таку, яка призводить до спінальної аміотрофії - одному з найбільш часто зустрічаються рідкісних захворювань. Кожен 30-й чоловік є носієм цієї мутації. Це рецесивне захворювання, для прояву якого потрібно, щоб зустрілися дві копії хворого гена. Тому в родині, де у кожного з батьків є мутація в одній з двох копій гена, вірогідність народження хворої дитини - 25%. Спинальная амиотрофия невиліковна, і більшість дітей гине через неї протягом 1-2-го року життя.
Перевіритися на носійство такого захворювання коштує близько 5-7 тисяч. Беручи до уваги середній дохід, наприклад, в Москві, самі ризики важкого захворювання і те, що зробити тест треба один раз в житті, я не вважаю, що це дорого. Аналізи крові і сечі людина робить за життя сотні разів, і не завжди безкоштовно, хоч і дешево - в кінцевому підсумку набігає пристойна сума. Всі генетичні аналізи робляться раз, питання тільки в тому, наскільки вони розгорнуті. Як правило, можна знайти баланс ціни і інформативності в залежності від життєвої ситуації.
Якщо в сім'ї вже є одна хвора дитина і батьки шукають причину його захворювання, то пропонуються найдокладніші методи. Якщо ж є бажання уточнити, чи немає підвищеного спадкового ризику, то можна обмежитися тестами простішими і менш дорогими. У нас, наприклад, є такого роду тест, називається "Етноген": в ньому близько 250 мутацій і близько 60 генів, ми намагалися відбирати найбільш часте і клінічно значиме. Спадкові захворювання при цьому є порівняно рідкісними, тому що і генів, і мутацій сила-силенна, і, найчастіше, коли ми об'єднуємо свої статеві клітини, наші мутації просто не зустрічаються з мутаціями в тих же генах партнера і ніяк себе не проявляють.
Коли мова йде про народження дітей, треба перевірятися на мутації, які пов'язані з ризиком серйозних важких спадкових захворювань, а не на необов'язкові дурниці. Зараз стали модними "як би генетичні аналізи", які відносяться не стільки до клінічної генетики, скільки до розважальної: тести на спортивні показники або схильність до ожиріння і так далі. У них є що підтверджує наукова база, але вони не впливають на прийняття рішень, по крайней мере, я дуже сподіваюся, що ніхто не відмовиться від народження дитини, тому що у нього підвищений ризик схильності до ожиріння. Ми робимо діагностику, коли мова йде про важкі, як правило, невиліковних захворюваннях. Якщо ж майбутньої дитини можна буде вилікувати, то потрібно народжувати і лікувати, а не займатися відбором ембріонів.
Попередімплантаційна генетична діагностика
Попередімплантаційна генетична діагностика (ПГД) - це діагностика спадкових захворювань у ембріонів. За допомогою біопсії беруть одну або кілька клітин з ембріонів, отриманих при ЕКЗ, і перевіряють їх на предмет генетичних відхилень. Лікарі можуть порекомендувати ПГД, якщо пацієнт відноситься до групи ризику, але, по-перше, не всі лікарі знають, що це за групи, а по-друге, ПГД технічно дуже складна, так що відкрити свою лабораторію можуть дозволити собі тільки дуже великі центри . Всього 2% всіх циклів ЕКЗ в Росії супроводжуються ПГД.
ПГД конкретних, моногенних, спадкових захворювань потрібна тим людям, у кого високий ризик конкретних генетичних відхилень. Якщо такі сім'ї вибирають робити пренатальну, а не Попередімплантаційна діагностику, то при небажаному результаті доводиться робити аборт - що завжди травмує досвід. Друга група пацієнтів - це ті, кому потрібна діагностика хромосомних аномалій. У цьому випадку мова йде не про конкретні мутації, а про підвищений ризик того, що хромосоми розійдуться неправильно. Це стосується, перш за все, сімей пізнього репродуктивного віку, причому вік жінки має більше значення. При діагностиці ми беремо зразок з клітини ембріона і порівнюємо кількість всіх хромосом з референсним нормальним набором. Якщо ембріон аномальний, то ми бачимо зайві або відсутні.
Метод, яким ми користуємося, називається порівняльна геномна гібридизація, і він добре дозволяє виявляти такі порушення. Вони зустрічаються досить часто: приблизно 50% ембріонів, які до нас надходять на аналіз, має хромосомні відхилення. Далеко не всі ембріони, які закладаються у людини, хромосомно благополучні, і навіть у звичайній вагітності можлива ситуація, що попадеться ембріон з ненормальним хромосомним набором. Жінка при цьому може навіть не помічати вагітності: здається, що відбувається невеликий збій циклу, а насправді це була маленька вагітність, яка природним чином дуже рано перервався.
Чого домоглися в Китаї
В кінцевому підсумку наша діяльність зводиться до того, щоб замість хворої дитини народилася здорова. Відбір, описаний вище, - один із способів цього домогтися. Але є інший варіант: ті ембріони, які є, змінити так, щоб вони стали нормальними. Побутова назва у цього - редагування генома. Зараз з'явилися хороші технології, які дозволяють це робити досить ефективно, в тому числі технологія CRISPR / Cas9. Що зробили в Китаї: там взяли людський ембріон і замінили ген, що приводить до мутації раку в молочній залозі і яєчниках, на нормальний. Ембріон, зрозуміло, не переносили в матку, так що його розвиток, як і належить, зупинилося на 6-й день.
У Китаї це дозволено. В іншому світі після цього почали метушитися - більше всіх ті, хто займався технологією CRISPR / Cas9, але не на ембріонах, а на зразках клітин, виділених з периферичної крові. Це так звана ex vivo генна терапія, коли беруть клітини з периферичної крові, відбирають лейкоцити, вносять в них певні генетичні зміни, а потім пересаджують назад. Таким чином можна лікувати деякі захворювання, пов'язані з роботою кісткового мозку. Люди, які цим займаються, злякалися, що зараз генотерапію закриють всю, і, щоб цього не допустити, вони виступили із закликом заборонити конкретно роботу з ембріонами. У Штатах такі досліди заборонили.
Головне питання щодо технології CRISPR / Cas9 або того, що виконали в Китаї, - це наскільки багато або мало вони створюють нових мутацій, крім тих, що вони виправляють. З будь-якої генотерапією така небезпека є. Свого часу генотерапія була дуже сильно загальмована одним дуже негативним клінічним випадком: дитину лікували від якогось спадкового захворювання, але паралельно виправлень в клітинах трапилася якась інша мутація, через що у дитини виник рак крові. Після цього генотерапія стала розвиватися набагато повільніше, ніж могла б, тому що сиру технологію занадто рано запустили в клінічне застосування.
Технологія CRISPR / Cas9 знаходиться в процесі аналізу. Для того щоб з'ясувати, чи достатньо вона точна, проводиться величезний обсяг наукової роботи. У Китаї ж було принципово показати, що відредагувати людський ембріон можливо. Далі буде довгий період, коли ця технологія буде підтверджувати свою ефективність, безпеку, точність і так далі. Коли з'ясується, що на 99% все добре, то, швидше за все, нею можна буде користуватися.
Чи чекає нас світ, де всі діти будуть на замовлення?
Ми нічим не можемо допомогти тим, хто хоче "ідеального дитини" - ми просто не будемо з ними працювати. До того ж дуже багато речей, які хочуть люди, часто просто неможливі з точки зору і технологій, і професійної етики. Один із прикладів я вже згадувала - коли захворювання виліковні. Також люди отримують відмову, якщо вони хочуть дитину з явним відхиленням від норми. Наприклад, в сім'ї глухих простіше виховувати глухого дитини. У родині, яка виросла в англійському селі, де майже всі жителі низькорослі через те, що у них спадкова форма карликовості, не хочуть дитини нормального росту, який в двері не ввійде. Це реальні історії зі світової практики. У Росії, до речі, люди куди більш прихильні якомусь поняттю "норми" і таких запитів немає.
Єдиний сумнівний запит, який в російській практиці зустрічається відносно часто, - це певний стать дитини, але це теж неетично і заборонено законом, за винятком тих ситуацій, коли з конкретним підлогою пов'язано захворювання. Питання етичності відбору по підлозі досить складний, і в деяких країнах, тих же США, це роблять. У нас його заборонили, бо боялися, що все будуть хотіти хлопчиків, як це довго було в Китаї і Індії. У них був дуже сильний перекіс: дівчаток вибірково абортованих, а потім стали відбирати на ПГД. У США, незважаючи на те, що відбір по підлозі дозволений, відбувається він приблизно порівну в сторону хлопчиків і дівчаток, щоб підтримати балансування підлог в сім'ї.
Треба розуміти, що люди вже давно і без допоміжних репродуктивних технологій можуть вибирати собі дітей із заданими властивостями. Спосіб цей існує вже багато-багато років - і це не що інше, як вибір партнера з привабливими для нас ознаками. Таким чином люди самі протягом всієї історії здійснюють генетичну селекцію. Чи з'явиться згодом для цього додатковий механізм селекції не тільки з вигляду партнера, але і по генам партнера - можливо, але я в цьому сумніваюся. По-перше, ПГД - це медична процедура. Знайти лікаря, який захотів би брати участь в історії створення ідеальної людини, малоймовірно - не для того люди йдуть в цю професію. По-друге, це високотехнологічний метод, який вимагає спеціального устаткування і персоналу.
По-третє, чисто з біологічних причин неможливо однозначно діагностувати у ембріона багатофакторні складні ознаки. Уявімо, що є ознакою, що залежить від одного гена. Наприклад, розвиток хвороби муковісцидоз залежить від гена CFTR. Ризик для кожного ембріона 25%. Якщо ми перевіряємо 10 ембріонів, які, до речі, ще треба отримати, тому що при ЕКЗ, як правило, отримують менше, то в середньому два з половиною з них хворі, а решта здорові. Уявімо, що є відразу два гена, які впливають на прояв якогось ознаки, відповідно, потрібно буде ще більша кількість ембріонів, щоб серед них вибирати, і так далі.
Чим більше генів впливають на прояв ознаки, тим більше ембріонів нам потрібно перевірити, щоб знайти ідеальну комбінацію. Якщо 10 генів повинні вишикуватися певним чином для того, щоб отримати, скажімо, певні навички роботи, то де ми таку кількість ембріонів наберемо? Це біологічне обмеження: більшість складних ознак - інтелект, краса, чарівність, талант - складно кодуються. Супердіти - це робота педагогів і батьків, хоча інтелект і залежить від генів досить сильно, тільки не від одного, а від багатьох, і ви не знайдете лікаря, який буде робити відбір за цією ознакою.
Чи можна зробити дитину від батьків однієї статі або трьох батьків?
Діти від трьох партнерів - це оманлива формулювання. Від третьої людини беруть тільки мітохондрії, в яких кількість ДНК мізерне, так що вважати його за батька - це приблизно як людини після пересадки кісткового мозку вважати "дитиною трьох батьків". Технологія використання донорських мітохондрій не нова, її розробили кілька років тому і недавно вдосконалили. Сенс методу полягає в тому, щоб в сім'ї, де високий ризик мітохондріального захворювання, збільшити ймовірність народження здорової дитини.
Мітохондрії - це структури, що забезпечують клітину енергією, і при порушенні їх роботи розвиваються захворювання, що зачіпають різні органи, особливо ті, де високий рівень обміну. Захворювання важкі, інвалідизуючих або летальні, для яких не існує лікування. Використання донорських мітохондрій для такої сім'ї просто порятунок, і такі діти вже з'явилися на світло. Законодавчо це поки особливо не регулюється, і я взагалі не бачу, що тут можна забороняти, - це нормальна медична технологія, якщо не ганятися за лоскочуть нерви назвами.
З дитиною від батьків однієї статі зовсім інша ситуація. Це, на жаль, чисто біологічно небезпечно. Щоб нормально працювати, гени повинні бути успадковані від жінки і чоловіки, інакше будуть великі проблеми. Є такий клас спадкових захворювань - хвороби імпринтингу. Вони виникають, коли через мутації дві копії гена дісталися від одного з батьків, а від другого - нічого. Так що розробляти технологію отримання ембріонів від батьків однієї статі - значить свідомо йти на ризик народження хворої дитини. Якщо одностатева пара хоче спільну дитину, то вони можуть його спільно виховати, а статеві клітини для запліднення використовувати все-таки краще донорські. Я за біологічну безпеку.
етичність селекції
Мені не здається, що є проблема з етичністю, якщо наша мета - правильна. Народження здорової дитини замість хворого, з моєї точки зору, саме така. Мова скоріше йде не про те, етичні чи наші методи, а про те, наскільки точні наші технології. Якщо технологія, якої ми користуємося, погано відпрацьована і може призвести до побічних ефектів, то нею користуватися не слід, її треба допрацьовувати. Але в цілому я не бачу нічого неетичного в тому, щоб зробити з хворого ембріона здоровий. Не всі речі, які на перший погляд комусь здадуться неприродними, насправді неприпустимі. Ситуація, коли дитина з синдромом Дауна ходить в групу звичайних дітей в дитячому садку, теж комусь здасться неприродною - хоча насправді вона правильна. Треба розсувати межі своєї терпимості, щоб прогрес міг приносити користь людям.
Що стосується використання людського матеріалу, як це зробили в Китаї, то все зазвичай зводиться до питання: з якого моменту треба вважати біологічний об'єкт, що вийшов з статевих клітин, живим організмом і людиною? Тут багато різних підходів. Є релігійний, дуже зручний, але дуже умовний - хто придумує терміни, на підставі чого? Люди, які дотримуються одного віросповідання, можуть вважати, що ембріон стає людиною з 12-го тижня, в інших релігіях - що як тільки пересаджений в матку, а в поданні православної церкви з ембріоном не можна робити нічого з самого початку, як тільки яйцеклітина запліднилася. Для людини, яка бачила, як ембріон виглядає на цій стадії, досить важко вважати його людиною. Ти бачиш конгломерат з 8 клітин, і він набагато більше схожий на те, що ти бачиш в мікроскоп, коли робиш аналіз крові, ніж на людину.
ПГД-консультування
Дуже важлива частина нашої роботи - це ПГД-консультування, яке охоплює медичні, генетичні, менеджерські питання; ми зобов'язані переконатися, що всі суміжні ланки ланцюга справно працюють. Консультант проводит аналитическую и организационную работу в интересах пациента, чтобы он не делал ничего лишнего, а нужное делал самым правильным способом. Например, если семья хочет понять, нужна ли ей ПГД, то мы изучаем анализ, запрашиваем исходные данные, заново анализируем, общаемся с экспертами и делаем вывод.
Другой вариант: есть ребенок, которого можно вылечить при помощи трансплантации костного мозга, но нет доноров. У російській практиці часто буває, що лікарі рекомендують народжувати другу, щоб він був донором для першої дитини з анемією Фанконі, і нічого не кажуть про те, що у другого ризик того ж самого захворювання 25%. Тут важливо, щоб дитина народилася не просто тканесовместімий, а й здоровий, а потім знайшлися фахівці, які були б готові використовувати для лікування хворої дитини стовбурові клітини здорового. Важливо, що для їх отримання навіть немає необхідності брати у дитини кістковий мозок - замість нього як джерело стовбурових клітин використовують пуповинну кров, яку під час пологів зливають з відрізаною частини пуповини, так що це не шкідлива, неінвазивна процедура.
Важливо психологічно підтримувати пацієнтів. У США, наприклад, ПГД-консультант зобов'язаний мати освіту не тільки генетика, а й психолога. Неможливість народити дитину, або здорову дитину, викликає у сім'ї більше психологічні і соціальні проблеми. Партнери відразу починають шукати винного. Найважливіше - пояснити, що термін "вина" тут взагалі непридатний. Безпліддя - це біда, з якою пацієнти стикаються як сім'я, і вони повинні стати один для одного ресурсом підтримки.
Дуже важливо, щоб у сімей була і зовнішня підтримка, оскільки ПГД-консультант в їх житті тимчасово. Важливо, щоб були структури, які будуть поруч протягом усього життя, якщо буде потрібно. Якщо народилася дитина з спадковим захворюванням, то консультанту треба з'ясувати, які є товариства допомоги, форуми батьків таких дітей і самих таких дітей. Інформація про те, що є хтось, хто знає про таке й не з чуток, значно впливає на якість життя сім'ї. У нас це поки мало поширене, і ми багато працюємо над тим, щоб змінити цю парадигму. У Росії справи йдуть не дуже добре: для лікаря в рамках сучасної формальної системи - це "зайве" витрачений час, в яке він міг би прийняти ще пару пацієнтів.
Наприклад, я спілкувалася з сім'єю, в якій у чоловіка була азооспермия, тобто сперматозоїдів не було взагалі. Він задавався питанням: невже я один такий? Зрозуміло, що не один. Чоловіків з такою проблемою не так і мало, але вони між собою це не обговорюють - навіть анонімно в інтернеті. Почасти це пов'язано з тим, що в нашій культурі стан здоров'я неодмінно прив'язують до способу життя: прийнято вважати, що якщо у людини якісь проблеми, то він завжди сам в них винен. Це абсолютно неправильно. Люди соромляться, хоча можливість поговорити з одним чоловіком про це з точки зору користі, є не менш значущою, ніж ліки та інше.
Стигматизація безпліддя і ЕКО
Безпліддя - це дуже часта проблема. Скільки людей, з тих, що ви знаєте, говорили про своє безплідді? У кожній десятій сім'ї немає дітей, не тому що вони не хочуть, а тому що не можуть. Якщо у вас 100 знайомих, то не виключено, що 10 з них безплідні. Чи знаєте ви про це? Ні. Тому що це дуже інтимна сфера і стигматизує діагноз. На це, зокрема, сильно впливає і позиція церкви з цього питання. До тих пір, поки буде вважатися, що безпліддя виникає у тих, хто веде гріховний спосіб життя, люди будуть боятися про нього говорити. Поки люди будуть боятися про це говорити, не буде достатньої суспільної уваги до значущості це проблеми. А якщо ніхто не буде про неї знати, то не буде достатнього фінансування для її вирішення.
Неможливість мати дітей або необхідність застосовувати допоміжні засоби на зразок ЕКО змінює людину. Люди несправедливо починають відчувати себе неповноцінними. У кожній московській пісочниці грають діти, народжені за допомогою ЕКЗ. Але одиниці з числа батьків готові про це розповідати. Їх можна зрозуміти: навіть лікарі схильні до забобонів, коли мова заходить про таких дітей. У таких дітей часто будь-яку проблему зі здоров'ям списують на ЕКО - замість того, щоб провести повноцінну діагностику. Виникає порочне коло міфу: спочатку говорять, що всі проблеми через ЕКО, а потім кажуть, що через ЕКО цих проблем стало більше.
Проблеми російської системи охорони здоров'я
Є такий вислів "каральна психіатрія". Я свого часу придумала термін "каральна гінекологія", і мені здається, він цілком застосовний до російської медицині досі. Це та ситуація, коли жінка перестає відчувати себе нормальною людиною: їй страшно піти до гінеколога, вона очікує принизливого ставлення, розповівши про свої проблеми, і вона не відчуває себе впевнено під час медичного огляду. Так, ситуація покращилася за рахунок того, що у жінок з'явилася можливість вибору між державною і приватною клінікою. Але для багатьох цей вибір залишається недоступним, так як пов'язаний з великими фінансовими витратами, і іноді мимоволі доводиться стикатися з державною системою.
При цьому кілька років тому з'явилася чудова переміщення в сторону нормальної допоміжної репродуктивної медицини: ЕКО стали надавати за рахунок державного бюджету по ОМС (полісу обов'язкового медичного страхування). Це фантастично гарне починання, але деякий час назад я чула тривожний доповідь лікаря, який говорив, що квоту по ОМС в своїй клініці вони стабільно не вибирають. Пацієнти бояться йти на ЕКО по ОМС, по-перше, тому що це вимагає укладення від жіночої консультації, куди ніхто навіть ногою не хоче ступити, а по-друге, вони бояться зневажливого ставлення, вимагання хабарів та просто напряму в поганій центр. Насправді ж квоти великі, отримати направлення нескладно і ЕКО по ОМС дійсно є.
фотографії: 1, 2, 3, 4, 5, 6 vis Shutterstock
